先天性巨痣(一种较为少见的皮肤良性肿瘤)

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先天性巨痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN），又称巨型先天性黑素细胞痣、巨痣，指出生时即存在的皮肤黑色素沉着性病变，其特征主要是病变面积大、黑素细胞浸润皮肤深处或皮下组织，是一种较为少见的皮肤良性肿瘤，可分布于身体各处，最常见于躯干部，其次是四肢和头颈，多伴有孤立或多发的卫星灶。

先天性巨痣最早的报道源于19世纪末20世纪初。根据临床特征，该病的可分为：\u003c1.5cm为小型痣，1.5~10.0cm为中型痣，11.0~20.0cm为大型痣，\u003e20.0cm为巨型痣，其中巨型痣又分为3级，G1为21.0~30.0cm，G2为31.0~40.0cm，G3为\u003e40.0cm，而如果同时存在50个以上的卫星灶，则需在上述分类标准上再上升1个等级；在组织病理学上，该病主要分为交界痣、复合痣、皮内痣，其他特殊类型如神经痣、蓝痣以及梭形和上皮样细胞痣。该病的病因及发病机制尚不完全清楚，多位学者分别从分子和组织学角度进行研究并提出不同的观点，如突变和通路传导异常、黑素细胞迁移和分化异常等。该病的发病率约为1/20000，而巨大的帽型、肩垫型、长筒袜型、泳装型痣更为罕见，发病率约为1/500000，女性发病率略高于男性。该病患者可能出现的并发症有恶性黑素瘤等。

先天性巨痣的临床表现为肥厚粗糙、界限清楚、质地柔软的广泛黑色或棕褐色皮肤病损，常伴有毛发、疣状结构及结节性增生灶，外周常见卫星灶。痣的面积巨大和病理切片为混合痔即可诊断。治疗方法有非手术治疗、手术治疗、靶向治疗，非手术治疗包括化学剥脱法、磨削法、刮除法等，手术治疗有病灶切除+皮瓣转移修复术、分次切除术等，靶向治疗可以使用的药物为曲美替尼。

分型

根据临床特征

根据病变所在部位及其分布形状，不同学者对其有不同的分类方式，2004年Ruiz-Maldonado在前人基础上进一步完善了分类标准：\u003c1.5cm为小型痣，1.5~10.0cm为中型痣，11.0~20.0cm为大型痣，\u003e20.0cm为巨型痣，其中巨型痣又分为3级，G1为21.0~30.0cm，G2为31.0~40.0cm，G3为\u003e40.0cm，而如果同时存在50个以上的卫星灶，则需在上述分类标准上再上升1个等级。由于病变面积随胎儿的生长不断增大，头颈部病变≥1%总体表面积或身体其他部位病变≥2%总体表面积时，同样可认为是巨型痣，其他标准还包括单次手术不能全部切除或累及复杂结构（如眼睑、手部）的病变。

丰富的临床经验表明，不同的GCMN表型在恶性黑素瘤发生风险、神经黑变病（neurocutaneous melanosis，NCM）发生风险、手术复杂性、临床监测的可行性和社会心理影响方面存在差异，Krengel等从多方面（解剖定位、颜色、表面光滑度、毛发多少、有无真皮或皮下结节以及出生后第1年卫星灶数量）对GCMN进行综合分类。随后，Martins da Silva等根据病变存在的位置和形状，提出"6B rule"，以期对突变类型、突变祖细胞所处部位、突变在胚胎形成中出现的阶段以及多态性等作出解释。

根据组织学特征

在组织病理学上，GCMN可分为多种类型，主要包括交界痣、复合痣、皮内痣，其他特殊类型如神经痣、蓝痣以及梭形和上皮样细胞痣。

神经痣类似于神经纤维瘤的组织学表现，黑素细胞核为梭形波浪状，锥形末端嵌入纤细的纤维间质，形成类似Meissner小体或Verocai小体的结构。蓝痣黑素细胞主要位于真皮中下部，偶或在皮下组织内，多分布在皮肤附属器、神经和血管的周围。黑素细胞呈长梭形，尖端有长的树枝状突，其长轴方向常与皮面平行。在梭形和良性幼年黑素瘤中，真皮深部网状层被上皮样和梭形细胞浸润，同时混有较小的扁平状黑素细胞或神经样成分（联合痣）。

GCMN具有一些不同于后天获得性痣的表现：（1）真皮下2/3和皮下组织内可见黑素细胞。（2）真皮网状层胶原蛋白纤维束之间的黑素细胞为单细胞或细胞索。（3）痣、黑素细胞可见于皮脂腺、毛囊、小汗腺和大汗腺、血管壁、神经内部及周围，并可浸润立毛肌。（4）有时还可见黑素细胞超出皮肤组织范围，深达筋膜或肌肉。

部分GCMN显微镜下结构不典型，临床上易被误诊为浅表播散性恶性黑素瘤。其组织结构特征包括：（1）绝大多数为复合型，少数为交界型。（2）雀斑样黑素细胞增殖。（3）交界处黑素细胞呈“桥”形融合。（4）表皮突延伸，在边缘交界处尤为明显。（5）表皮突基底及两侧有黑素细胞巢，形状及大小多样。（6）常有轻度至中度炎性细胞浸润。（7）真皮乳头层板状和同心状纤维增生。2017年，Simons等对过去20年间切除的GCMN病变标本进行组织病理学研究，发现非典型黑素细胞普遍存在，但异常核分裂象罕见，认为非典型组织学特征与不良结局不存在显著相关性。表皮内黑素细胞pagetoid样扩散是儿童黑素细胞痣的常见表现，尤其是在出生后第1年。但GCMN中黑素细胞pagetoid样无或仅存在轻度细胞异型性，累及表皮下半部分而未达颗粒层。而在恶性黑素瘤细胞中至重度异型性，细胞核深染，核仁明显，细胞质内有“灰尘状”色素沉着（特别是皮损深部的黑素细胞），黑素细胞密度增加并浸润表皮各层。Cotton和Goldberg提出对于新生儿患者出现的非典型临床表现和组织学特征，可在严密观察的前提下采取保守治疗措施。

偶尔可见GCMN出现非典型增生性结节，发生在真皮网状层，由上皮样、梭形或小的黑素细胞组成，呈膨胀性生长，伴表面破溃或出血，临床特征与恶性黑色素瘤相似，组织学上也可表现为细胞异型性、核分裂增加、核仁大。但增生性结节内的黑素细胞分化较成熟，细胞异型性程度较低，有丝分裂象较少，与周围黑素细胞分界不清，结节通常会逐渐变小、变软，溃疡逐渐愈合，而不表现出恶性肿瘤特有的侵袭性特征、炎症浸润和组织坏死，应注意鉴别。

病因

截至2020年，GCMN的病因及发病机制尚不完全清楚，多位学者分别从分子和组织学角度进行研究并提出不同的观点，如突变和通路传导异常（包括体细胞突变和配子突变）、黑素细胞迁移和分化异常，这些观点可部分解释GCMN的形成过程和组织学、临床表现。

体细胞突变

研究较多的突变基因是NRAS和BRAF，体细胞NRAS突变（p.Q61K，p.Q61R）发生于50%~80%患者，而BRAF突变（V600E）在中小型痣中较为常见，在GCMN患者中发生率仅为0~15%。体细胞突变可能由于神经嵴内间充质细胞异常表达肝细胞生长因子/分散因子（hepatocyte growth factor/scatter factor，HGF/SF）所致，HGF由c-Met编码，可调控上皮细胞表达酪氨酸激酶受体，该因子的过度表达可影响黑素细胞的增殖、分化和迁移，导致黑素细胞在真皮和表皮中过度聚集。

NRAS和BRAF突变导致下游信号通路激活，促进基因表达、细胞生长和存活，主要包括RAS-RAF-MEK-ERK通路、pi3k/Akt通路、磷脂酶C/蛋白激酶C通路，其中RAS-RAF-MEK-ERK信号通路可能在GCMN的形成与发展中起着最为关键的作用。Pawlikowski等对GCMN进行研究，发现病灶中黑素细胞始终表达细胞周期蛋白D1和c-Myc，而在正常表皮黑素细胞中未观察到，提示GCMN的形成与激活的Wnt信号有关。Wnt信号通路可与Gnaq/Gnall和RAS-RAF-MEK-ERK信号通路相互作用，共同促进黑素干细胞的增殖和分化，大大增加毛发和表皮黑素细胞的再生，刺激GCMN的形成与发展，并可能在神经病变中发挥重要作用。

在一项对GCMN的研究中，Charbel等使用了多种灵敏的检测方法，发现95%（18/19）的检测标本均发生NRAS体细胞突变。随后使用全外显子测序评估了5个标本，认为NRAS很可能是始发事件，因为没有发现其他发生频率更高的突变。但此突变并非发生在全部患者，提示病变的形成有其他分子事件的参与。Martins da Silva等对21例GCMN患者病变部位进行基因检测，结果显示76.2%（16/21）的患者发生突变，其中57.1%（12/21）的患者存在NRAS突变，突变等位基因频率（minor allele 频率，MAF）为3%~59%；14.3%（3/21）的患者存在BRAF、KRAS、APC和MET等其他突变，MAF为3.5%~40.0%。而Stark提出，如果GCMN事件由合子后突变启动，则相应突变MAF应相对较高，在MAF\u003c10%的活检组织中相应突变不太可能是初始事件，因此在相应突变MAF较低、不存在融合基因的患者中，很有可能存在其他类型的分子事件。

生殖细胞突变

长期以来，对GCMN的研究大多围绕体细胞突变，NRAS和BRAF突变被认为是GCMN发生的驱动因素，尚无针对生殖细胞基因突变的遗传关联分析，也没有家族性遗传研究以发现罕见遗传突变。但家族性病例的报道提示遗传因素在GCMN形成中起到一定的作用，继而出现了“皮肤的嵌合和半显性遗传”学说：生殖细胞的纯和突变为致死性，杂合突变则表型正常，并可将突变传递给下代，只有当随后的体细胞突变导致细胞的杂合性丢失才会导致出现疾病表型，这种假设可解释罕见的家族性病例以及单卵双胞胎的表现差异性。

更深入了解GCMN的发生机制，动物模型的建立至关重要。Cdon（Shh通路调节因子）敲除小鼠在无其他体细胞癌突变的情况下即可形成蓝痣（GCMN的一种特殊类型），黑素细胞NRASQ61K突变的小鼠模型，角质形成细胞Shh通路活性升高致黑素细胞丝裂原内皮素1释放增多。黑素细胞丝裂原内皮素-1作为一种角质形成细胞的细胞因子，可大大促进黑素细胞的再生，而使用Shh抑制剂或内皮素拮抗剂均可阻碍痣的发生，证明Shh通路相关基因在GCMN形成中的关键作用，同时也证实配子基因突变可能起着关键作用。

细胞迁移和分化

黑素细胞由胚胎发育阶段的神经嵴分化而来，随后迁移至皮肤和毛囊的特定部位，其迁移路径大致为：真皮（6~8周）—基底层表面（12~13周）—表皮（15~17周），如妊娠中期神经外胚层发生形态学错误，导致黑素母细胞的增殖失控而在异位聚集，可能会导致先天性痣的出现。显微镜下可见先天性痣和后天获得性痣具有相同组织病理学特征，猜测其发病机制均是不同分化阶段黑素细胞系增殖速度异常加快，而异常增殖出现的时间决定了病变的面积和深度，如发生在胚胎期或胎儿形成早期，可形成巨型痣，如发生在胎儿出生前后，则形成的痣较小。

尚不清楚克隆性黑素细胞来源于何种细胞系，对病变部位进行活检可见多种类型干细胞/祖细胞，小鼠实验表明GCMN可能来源于毛囊隆突部黑素干细胞，Kinsler等认为这种模式仅见于部分病例，在多数情况下，原始病变切除边缘和瘢痕内未出现毛囊再生。Cramer和Fesyuk根据黑素细胞和神经发育的解剖和时间关联，以及胎儿皮肤组织中隐匿性黑素细胞的发现，提出神经嵴干细胞起源的可能。体外培养的施万细胞在合适的条件下具有生成黑素细胞的潜力，进一步证实了这一理论，但尚未从人类真皮中分离出神经嵴干细胞。将黑素细胞与角质形成细胞的混合悬液注入Rag2⁻/⁻小鼠背部，一段时间后注射部位出现与GCMN相似的病变，提示黑素细胞巢起源于表皮，随后移行至真皮。

流行病学

该病可分布于身体各处，最常见于躯干部，其次是四肢和头颈，多伴有孤立或多发的卫星灶。GCMN的发病率约为1/20000，而巨大的帽型、肩垫型、长筒袜型、泳装型痣更为罕见，发病率约为1/500000，女性发病率略高于男性。通常在新生儿患者中，病损部位着色较浅，无或少量毛发生长，略高于皮肤表面，或仅为斑点状皮肤病损。随着年龄的增长，病变面积逐渐增大，颜色加深为黑色或棕色，表面粗糙肥厚，可出现中等量毛发生长，伴乳头状、疣状、脑回状或结节状改变，常同时存在多个卫星痣。某些情况下，GCMN与其他症状如脊柱裂、神经纤维瘤病、先天性巨结肠、皮下脂肪发育不良等同时发生，有时在痣的周边或远隔部位出现色素脱失，可能由于免疫系统攻击黑素细胞致其数量减少或功能障碍。

病理

GCMN的病理变化类似混合痔和皮内痣，但痣细胞团块向下伸展较深，有时可达皮下，在头部甚至可达颅骨。

临床表现

GCMN的表现为肥厚粗糙、界限清楚、质地柔软的广泛黑色或棕褐色皮肤病损，常伴有毛发、疣状结构及结节性增生灶，外周常见卫星灶。

检查诊断

痣的面积巨大和病理切片为混合痣即可诊断。

治疗

由于GCMN临床表现的多样性，在出生时即应由小儿科、皮肤科、整形科和神经科医师共同对病变进行评估，以确定下一步治疗方案以及并发症发生的可能性。

GCMN治疗的目的是改善外观和降低恶变风险，传统治疗方法可分为非手术治疗和手术治疗，应综合考虑患者年龄、病变部位、手术风险、对手术部位功能的影响、预期的术后效果等因素，并结合患者和（或）其家属的意愿，选择最合适的治疗方式。

非手术治疗

非手术治疗包括化学剥脱法、磨削法、刮除法、激光治疗，通过去除皮肤浅层黑素细胞使沉着色素淡化，具有一定改善外观的效果，但并未根除真皮深处的黑素细胞，因此复发率较高。

化学剥脱法主要原理是使用腐蚀剂破坏皮肤表层黑素细胞，早期较多使用苯酚，但由于其心脏、肾脏毒性较强，且易形成明显瘢痕，更多使用毒性弱、剥脱深度浅的三氯乙酸和α-羟酸。

磨削法和刮除法在出生后2周内施行效果最佳。由于新生儿时期绝大多数黑素细胞存在于真皮浅层，随着年龄的增长逐渐浸润至真皮深层及皮下组织，同时在出生后2周内真皮深层和浅层分界明显，较易进行剥离。

多种激光可应用于GCMN的临床治疗，包括绿柱石激光、红宝石激光、二氧化碳激光以及Q开关ND:YAG激光，但由于亚致死量的激光可能增加黑素细胞恶变的风险，对其使用存在争议，多做为其他治疗措施的辅助治疗。

手术治疗

手术切除具有效果确切、不易复发等优点，是根治GCMN的最佳方法，但由于不同患者的病灶面积差异较大、累及部位不同，对术后外观、功能恢复的要求不同，应针对不同类型的病变选择不同的手术方式。

1.病灶切除+皮瓣转移修复术：该术式适用于眼睑、耳部、关节等解剖结构精细、对术后恢复要求较高、面积较小的病变，将病灶完整切除后，如切口两侧皮肤张力不大，可适当游离两侧皮下组织后减张缝合。如直接缝合困难或造成术区外观、功能缺陷，可依据皮肤缺损的部位和形状于创面周围设计带蒂皮瓣覆盖创面，如鼻唇沟皮瓣。该术式操作复杂，对医师技术水平要求较高，不适用于大面积病变。

2.分次切除术：分次切除适用于皮肤松弛症、弹性较好的部位如下腹部、背部，或因年龄较小无法进行皮肤扩张的患者，相对于其他术式，其并发症较少，不会造成二次损伤。应注意使手术切口位于病变内，以防止黑素细胞通过缝线转移至正常皮肤组织；每次切除范围应适当，以免切口缝合后张力过大或无法闭合，影响伤口愈合并造成组织牵拉变形。分次切除术操作简单，手术时间短、恢复快，但常需多次手术，治疗周期长（手术间期3~6个月），多与其他治疗措施联合使用。

3.病灶切除+组织扩张术：皮肤扩张术最常用于头面部、肢体关节等对外观、功能要求较高的部位，但婴幼儿期头皮较薄，前囟和颅骨骨缝未闭合，需注意观察扩张囊有无造成颅骨变形、骨缝增宽，预防发生颅内高压症状。手术分为2期进行，Ⅰ期手术根据病灶的不同部位、形状、大小，在病变皮肤与正常皮肤交界处设计切口，通过切口将不同容量和数目的扩张器置于病灶周围皮下，定期向扩张器内注水进行皮肤扩张，扩张时间为2~3个月。Ⅱ期手术沿上次切口切开皮肤，取出扩张器，切除部分或全部病变组织，将扩张皮瓣向皮肤缺损部位推移或旋转，最后分层缝合皮肤和皮下组织，如一次未能将病变组织全部切除，可进行二次扩张。通过扩张正常皮肤，可减少手术次数，减轻术后瘢痕，避免术后相邻皮肤色泽、质地不一致，但其并发症较多，包括疼痛、感染、局部血肿、扩张皮瓣缺血坏死、扩张器外露或破裂等，需对患者及其家属进行完善的健康与安全教育。

4.病灶切除+游离皮片移植术：游离皮片移植术在临床上适用范围广，尤其适用于对恢复后外观、功能要求较低的躯体部位中、大面积病变。根据术前标记将病灶部分或全部切除，而后在供皮区用滚轴刀或鼓式取皮机切取相应大小的刃厚、中厚或全厚皮片，在0.9%氯化钠溶液中充分浸泡搓洗后，展平覆盖于创面。该术式可一次性切除较大面积病损，但恢复后常遗留凹凸不平的瘢痕，且对供皮区造成二次损伤。

不同术式均有其适应证和优缺点，对GCMN的预防及治疗尚不尽如人意，需要对治疗方法进行更深入的研究，以获得更好的愈后和治疗效果。

靶向治疗

截至2020年，已有药物成功应用于GCMN临床治疗的报道，曲美替尼（一种MEK抑制剂）可使AKAP9-BRAF融合基因驱动的GCMN的大小、厚度、质地均得到改善，并可显著缓解顽固性瘙痒和疼痛。Pawlikowski等提出MEK抑制剂selumetinib可以减轻GCMN小鼠模型皮肤和中枢神经系统疾病严重程度。Küsters-Vandevelde等对1例手术后病情持续恶化的NRAS突变的NCM患者使用MEK162（一种MEK抑制剂），尽管患者数天后死亡，但通过免疫组织化学染色法和蛋白质印迹法分析发现，与治疗前相比，治疗后样本中细胞周期蛋白抗体和类蛋白激酶内质网激酶的表达降低，这表明MEK抑制治疗具有潜在的效果。体外实验同样证实NRAS信号通路特异性介质抑制剂（维罗非尼、MEK162、GDC0941和葛兰素史克2126458）可降低NRAS突变细胞的活力。Rouillé等发现MEK和Akt抑制剂可使体外培养的黑素细胞的增殖速度和存活率均降低，随后将手术切除的NRAS突变病灶移植到Rag2小鼠背部，并进行MEK和Akt抑制剂的皮下注射，发现病变面积显著缩小，证明局部用药在GCMN治疗中的可行性，可试用于无法根治切除的部位或作为术前、术后的辅助治疗措施。虽然已有的临床经验证实了药物治疗的可行性，病变的异质性往往伴随着不同的驱动突变和融合基因，因此不同患者对药物的反应性也不同。

有时GCMN会发生自发性色素减退，可能与自身免疫反应有关，体液免疫和细胞免疫在诱导纤维结缔组织增生的同时，攻击黑素细胞致其大量凋亡或功能丧失，这可能成为一个潜在的治疗靶点。